Genomiikan neiti X ja hiljaisen kromosomin arvoitus

Tekniikan tohtori Taru Tukiainen selvittää Suomen Akatemian rahoittamassa  hankkeesssa X-kromosomin osuutta monitekijäisissä taudeissa ja sairastavuuden sukupuolieroissa.

Näin naiset säästyvät XX-kromosomien aiheuttamalta geeniähkyltä

Jokaisessa solussamme on 44 autosomaalista kromosomia plus 2 sukupuolikromosomia eli naisilla kaksi X-kromosomia, miehillä XY-kromosomipari.

"Pienen Y-kromosomin noin sadasta geenistä valtaosa toimii kiveksissä. X taas on iso peluri, jonka liki tuhannella geenillä on käyttöä monissa kudoksissa ja biologisissa verkoistoissa, muissakin kuin sukupuoliominaisuuksissa", yliopistotutkija Taru Tukiainen kuvailee.

Tuplaäksät aiheuttaisivat naisille geneettisen infoähkyn, ellei X-inaktivaatioksi nimetty mekanismi hiljentäisi jokaisesta solusta toista X:ää. Ilmiössä on kuitenkin kaksi erityisen mielenkiintoista haastetta. Tukiaisen tutkimus on valaissut etenkin jälkimmäistä.

Ensinnä: mekanismi toimii useimmilla täysin sattumanvaraisesti, eli naisen soluista puolet käyttää äidiltä perittyä, puolet isältä perittyä X:ää. Tasainen mosaiikkisuus tuo naisille biologista etua, koska terve kromosomi voi antaa suojaa mahdollisesti viallisen kromosomin tautimutaatioilta.

Toiseksi: jos toinen X saataisiin vaiennettua täydellisesti, naisten ja miesten solut ilmentäisivät yhtäläisen määrän X-kromosomaalista ainesta. Toisin on. Tämänhetkisen tiedon mukaan jopa kolmannes vaiennetun X:n tietyistä geeneistä "karkaa", eli naisen solut ilmentävätkin tiettyjä geenejä molemmista X:istä. Siitä seuraa naisten ja miesten välille eroja, joita kaikkia ei vielä tunneta.

Tutkijan arkea… Naisen soluissa toinen X-kromosomi hiljennetään, mutta silti osa sen geeneistä toimii useimmilla ja kaikissa kudoksissa. Tukiaisen työn pohjalla olevat biologiset ongelmat ratkeavat pääasiassa tietokoneen ääressä laskennallisesti näistä näkymistä.

Hiljainenkin X on monessa mukana

Duchennen lihasdystrofia on kouluesimerkki resessiivisesti periytyvästä yhden geenin viasta: Jos äiti periyttää tyttärelleen sairausgeeniä kantavan X:n, isältä saatu terve X suojaa sairastumiselta. Poika sitä vastoin sairastuu, koska Y:ssä ei ole vastaavaa geeniä.

Tällaisten vikojen suhteen X on kuitenkin keskimääräistä kromosomia siistimpi, koska seuraukset näkyvät miehissä nopeasti. Evoluutio on karsinut haitallisia mutaatioita pois. Tukiaisen mielenkiinto kohdistuukin siihen, mikä on X:n rooli monitekijäisissä ominaisuuksissa. Niissä, joiden taustalla ovat yhden geenin sijasta jopa tuhannet. Vielä emme tiedä, missä kaikessa X on mukana.

"Miehet ja naiset siis ilmentävät X:n geenejä eri tavalla. Tämä voi osittain selittää sukupuolten välisiä eroja, kuten taudin yleisyyttä tai vakavuutta, tai joitain neutraalimpia ilmiasueroja, kuten aiemmassa tutkimuksessani havaitsemani vaikutus pituuskasvuun."

Arvostettu Nature-lehti julkaisi Tukiaisen tuoreimmat havainnot:

"Jotkin karkulaisgeenit aktivoituvat vain tiettyjen kudosten soluissa, ja osoitin selvän sukupuolisidonnaisen eron kymmenien geenien ilmentämisessä. Jatkossa yritän linkata geenit ja ilmentymiserot kliinisesti tärkeisiin ominaisuuksiin."

X-kromosomin erikoistuntija Tukiainen pääsee usein ulkomaille kertomaan tuloksistaan kansainväliselle tutkijapiirille. Kuva: Tutkijan kotialbumista

X-datalle on kysyntää myös käytännössä

Tukiaisen työ on tärkeää, koska monitekijäisten tautien tutkimuksissa X jätetään usein pois tutkimusteknisistä syistä. Tukiainen räätälöi tilastolliset mallit ja teknologiat X-kromosomille sopiviksi.

"Muutamia X:n geenialueita on liitetty esimerkiksi skitsofrenian, migreenin ja keliakian sairastumisriskiin. Haluan selvittää, paljonko X vaikuttaa ilmiöiden taustalla, millaisia tautiriskejä se selittää ja onko osuus erilainen miehillä ja naisilla. Autoimmuunitaudit kiinnostavat, koska monet niistä ovat yleisempiä naisilla ja X:ssä on rikastumaa immuunivasteen geeneihin."

Perimään tukeutuvat riskiennusteet tekevät tuloaan terveydenhuoltoon, tunnetuimmin sydäntautien puolella.

"X:n osuus puuttuu näistä kokonaan. Ennusteet ja hoidot hyötyvät, jos ymmärrämme sukupuolierojen taustalla vaikuttavat biologiset prosessit. Tekemäni perustutkimus ei vielä tuota käytännön sovelluksia, mutta perinnöllisyysneuvojat ja kliinikot ovat jossain määrin hyödyntäneet tuloksiani esimerkiksi ilmiasu- ja selviytymisennusteissa."

Kaikki alkoi Indiana Jonesista

Samojedinkoira Onni auttaa aamu-unista tutkijaa, "crazy dog mamaa", ulkoilemaan ja pitämään työntäyteisen arjen tasapainossa. Onnin näkee myös Instagramissa. Kuva: Tutkijan kotialbumista

"Pienestä asti olen tuntenut vetoa mysteerien ratkaisemiseen. Pitkään toiveammattini oli arkeologi ja idolini Indiana Jones."

Vähän kaikessa hyvä koululainen oli pulassa, kun koitti oman alan valintahetki. Sattuman, työllistymisnäkymien ja kotiväenkin kannustamana ratkaisu oli luonnontieteet, mutta sielläkin suunta oli aluksi hakusessa.

"Lääkiksen pääsykokeisiin en jaksanut päntätä heti lukion jälkeen. Pääsin suoraan TKK:lle lukemaan kemiaa, välivuodeksi vain, mutta hauska teekkariporukka pitikin otteessaan. Kemia jäi, kun bioinformaatioteknologia tarjosi tekniikan ja lääketieteen kompromissin. Tein diplomityöni ja ekan ykköskirjoittaja-artikkelini projektissa, jossa tutkittiin metabolomiikan avulla muistihäiriöiden taustaa."

Väitöskirja sai vauhtia ulkomailta, metabolomiikan rinnalle nousi genetiikka, ja työ jatkui Helsingin yliopiston molekyylilääketieteen instituutissa (FIMM).

"Pääsin yhdistämään biologiaa, tilastotiedettä, bioinformatiikkaa, kansanterveystiedettä. Aloitin X-kromosomianalyysejä, ja jatkoin aiheen parissa Bostonissa. Pakko myöntää, että usko oli loppua useamman kerran, mutta ryhmänjohtaja tsemppasi. Hyvä niin, sillä löysin oman erikoisalani ja lokeroni tiedemaailmassa."

Akatemiarahoitus toi kansainvälisen uranuurtajan takaisin Suomeen

Tukiainen tekee Akatemian rahoituksella poikkeuksellisen laajaa tutkimusta solutasolta kansanterveystasolle. Lavean spektrin ansiosta aineistot ja analyysitavat edustavat genetiikan ja genomiikan eri osa-alueita. Se herättää kansainvälistä huomiota, ja Tukiainen pääsee usein maailmalle puhumaan tuloksistaan.

"X:n roolia monitekijäisissä ominaisuuksissa ei ole tutkittu vielä paljon, etenkään yhdistelemällä tällaisia aineistoja ja osaamisalueita. Joku onkin vitsillä heittänyt, että olen genetiikan neiti X."

Tukiainen kertoo, että rahoitus mahdollisti paluun Suomeen postdoc-kauden jälkeen rakentamaan omaa tutkimusprofiilia. Haaveena on perustaa oma ryhmä tutkimaan sukupuolierojen genomisia taustoja laajemminkin kuin X-kromosomin osalta. 

Teksti: Nina Mäki-Kihniä