24.4.2019

Syövälle altistavien geenien jäljillä

Valtaosa syövistä on sporadisia, eli ne johtuvat johtuvat pääosin ympäristötekijöistä, elintavoista ja sattumasta. Perimä kuitenkin vaikuttaa näidenkin syöpien syntyyn. Perinnölliset syövät taas johtuvat korkean riskin mutaatiosta ituradassa. Ituradan mutaatiot periytyvät vanhemmilta lapsille ja näiden mutaatioiden mukana riski sairastua syöpään.

Syöpätyyppi riippuu mutaatiosta: geenivirheet esimerkiksi BRCA1 tai BRCA2-geeneissä lisäävät pääasiassa rinta- ja munasarjasyöpäriskiä. Sen sijaan vahingolliset mutaatiot emäspariutumavirheitä korjaavia proteiineja koodaavissa geeneissä aiheuttavat Lynchin syndroomaa, jossa paksusuolen ja kohdunrungon syöpäriski on voimakkaasti kohonnut.

Kaikista syövistä jopa 10 % arvellaan olevan perinnöllisiä. Useita syöpäalttiusgeenejä on jo tunnistettu, mutta todennäköisesti huomattava määrä on yhä tunnistamatta. Perinnöllisille syöville on tyypillistä niin sanottu sukurasite, ja usein myös nuori sairastumisikä.

Suomi on kärkimaita perinnöllisten sairauksien tutkimuksessa

Suomen väestö on geneettisesti yhtenäinen, eli meillä on vähemmän vaihtelua kuin väestöissä yleensä. Tämä johtuu paitsi historiallisesta eristyneisyydestä, myös perustajavaikutuksesta ja muista pullonkaulailmiöistä. Perustajavaikutus syntyy kun perustajapopulaatio on pieni, ja siinä esiintyvä geneettinen variaatio edustaa vain pientä osaa alkuperäispopulaation variaatiosta. Muita Suomessa vaikuttaneita pullonkaulailmiöön johtaneita tapahtumia ovat olleet nälänhädät, sodat ja tautiepidemiat.

Tämän kaiken seurauksena tietyt perinnölliset sairaudet ovat sattumalta yleisempiä Suomessa kuin muualla maailmassa: puhutaan niin sanotusta suomalaisesta tautiperinnöstä. Suomalaisilla perinnöllisen taudin aiheuttaa myös yleensä sama yksittäinen mutaatio, kun muualla saman taudin saattaa aiheuttaa useampi eri muutos jopa eri geeneissä. Nämä Suomen erityspiirteet edesauttavat tauteja aiheuttavien geenimuutosten löytämistä, ja Suomi onkin ollut kärkimaita perinnöllisten tautien tutkimuksessa.

Tutkimukseen hyvin soveltuvan potilasaineiston lisäksi Suomella on pitkä historia laadukkaiden ja kattavien väestörekistereiden ylläpitäjänä. Väestötietojärjestelmän ja kirkonkirjojen avulla on mahdollista selvittää ihmisten sukulaisuussuhteita pitkälle menneisyyteen. Suomen Syöpärekisteri on perustettu jo vuonna 1952 ja rekisteriin on merkitty kaikki vuodesta 1961 lähtien diagnosoidut syövät, joita on tähän mennessä kertynyt yli miljoona.

Väitöskirjatyössäni olen hyödyntänyt Suomen Syöpärekisteriä ja väestötietojärjestelmää löytääkseni potilaita, joilla on mahdollinen geneettinen alttius jollekin syöpätyypille. Nuoret syöpään sairastuneet potilaat on mahdollista poimia suoraan Syöpärekisteristä diagnoosihetken ikään perustuen. Olen myös käyttänyt tutkimusryhmämme kehittämää syntymäsukunimeen ja syntymäpaikkakuntaan perustuvaa klusterointimenetelmää, jonka avulla on ollut mahdollista löytää syöpäsukuja. Kyseinen klusterointi toimi alun perin siten, että Syöpärekisteriin merkityt samaa sukunimeä kantavat, samaan syöpätyyppiin sairastuneet ja samassa kunnassa syntyneet henkilöt niputettiin yhdeksi klusteriksi.

Kuvassa FFPE-kudosnäytteitä, joista on eristetty DNA:ta.

Kuvassa FFPE-kudosnäytteitä, joista on eristetty DNA:ta. FFPE-käsittely, eli formaliinifiksointi ja parafiiniin valaminen, on rutiinimenetelmä patologiassa ja yleisimpiä tapoja säilöä kudosta. (Kuva: Iikki Donner)

Klusterointimenetelmää kehitetään Syöpärekisterissä jatkuvasti toimivammaksi, ja esimerkiksi kuntarajoista on sittemmin luovuttu. Klustereille lasketaan syövän rikastuneisuus ja todennäköisyys potilaiden sukulaisuussuhteelle, huomioimalla muun muassa syöpätyypin ja sukunimen yleisyys. Usein syöpäpotilaista on sairaaloissa arkistoituna diagnosoinnissa käytettyä kudosmateriaalia, joka soveltuu hyvin myös geneettisiin analyyseihin.

Naisten keuhkosyövällä saattaa olla erityinen geneettinen tausta

Yhdessä väitöstutkimukseni osatyössä tutkimme nuorten tupakoimattomien naisten mahdollista perinnöllistä alttiutta keuhkosyövälle. Valtaosa keuhkosyövistä aiheutuu tupakoinnista. Kuitenkin vain 15 % tupakoijista sairastuu keuhkosyöpään, ja 10–25 % keuhkosyövistä diagnosoidaan tupakoimattomilla. Naiset ovat yliedustettuja tupakoimattomien keuhkosyöpäpotilaiden joukossa. Naiset myös sairastuvat keuhkosyöpään keskimäärin miehiä nuorempina, ja keuhkosyöpää sairastaneen henkilön tyttärellä on poikaa suurempi riski sairastua. Näistä erityispiirteistä johtuen on mahdollista, että naisten keuhkosyövällä on omanlaisensa geneettinen tausta.

Tässä työssä keräsimme kudosnäytteitä Syöpärekisterin kaikkein nuorimmilta keuhkon adenokarsinoomaan sairastuneilta tupakoimattomilta naispotilailta. Kaikki potilaat olivat alle 45-vuotiaita. Hyödynsimme eksomisekvensointia, eli perimän koodaavien alueiden sekvensointia. Eksomisekvensointi kattaa kaikki geenit. Ei-koodaavat alueet, joista perimä suurimmaksi osaksi koostuu, ovat myös merkityksellisiä, mutta näiden sekvensointi arkistoidusta materiaalista on teknisesti hyvin haastavaa.

Osoitimme, että mutaatiot tunnetuissa syöpäalttiusgeeneissä TP53, BRCA1 ja BRCA2 todennäköisesti altistavat niihin jo aiemmin vahvasti liitettyjen syöpien lisäksi myös nuorten naisten keuhkosyövälle. Tämän perusteella keuhkon adenokarsinooma olisi syytä lisätä osaksi tiettyjen syöpäoireyhtymien kasvainkirjoa.

Tutkimuksen tavoitteena syöpien ennaltaehkäisy ja hoidon kehittäminen

Tutkin väitöskirjatyössäni myös perinnöllistä alttiutta muun muassa diffuusille mahasyövälle, ruokatorven levyepiteelisyövälle, angioimmunoblastiselle T-solulymfoomalle ja papillaariselle kilpirauhassyövälle. Tutkimuksen tavoite on ollut lisätä ymmärrystä syövän syntymekanismeista, ja sitä kautta olla mukana kehittämässä yllä mainittujen syöpien ennaltaehkäisyä ja hoitoa.

Teksti: Tohtorikoulutettava, FM Iikki Donner, Tutkimusohjelmayksikkö, Lääketieteellisen genetiikan ja perinnöllisyyslääketieteen osasto, Helsingin yliopisto

Kuvat: Iikki Donner, Ebba Santamala ja Mostphotos

 

Kirjoitus on osa Terveyden tutkimuksen tutkijakoulun (Integroivien biotieteiden tohtoriohjelma) ja Suomen Akatemian ”Tieteen popularisointi – näin kerron tutkimuksestani” -kurssin juttusarjaa.

Lisätietoja: https://www.helsinki.fi/en/research/doctoral-education/doctoral-schools-and-programmes/doctoral-school-in-health-sciences/dshealth-courses#section-48338

Viimeksi muokattu 24.4.2019

Tietysti.fi on Suomen Akatemian sivusto, joka kertoo yleistajuisesti Akatemian rahoittamasta tutkimuksesta sekä tieteestä ja tutkimuksesta yleensä. Sivuille kootaan muun muassa tutkijahaastatteluita, tieteen yleisötapahtumia, tiedeuutisia ja tutkimuksesta kertovia taustajuttuja.

Seuraa meitä:

Ota yhteyttä

Suomen Akatemian viestintä
terhi.loukiainen@aka.fi

Lisätietoja Suomen Akatemiasta www.aka.fi