20.4.2017

Tutkimuksen tähtäimessä täsmähoidot lihassairauksiin

Sveitsissä opiskellut nuori lääkäri Bjarne Udd palasi kotikaupunkiinsa Vaasaan erikoistuakseen neurologiaan 1980-luvulla. Pian hän kohtasi potilaita, joiden lihastauti ei vastannutkaan oppikirjojen kuvausta.

"Tarkempi perehtyminen tilanteeseen tuotti väitöskirjan ja tiedon uudesta taudista."

Udd oli tunnistanut lihastaudeista itse asiassa Suomessa yleisimmän, tautiperintöömme kuuluvan tibiaalisen lihasdystrofian (TMD, Udd myopathy), joka aiheuttaa lihaskudoksen korvautumisen rasva- ja sidekudoksella pitkälti vain säärissä. Merkittävä aloitus tutkijanuralle, ja Udd onkin keskittynyt tunnistamaan ja selvittämään lihastautien geneettisiä syitä ja molekyylitason mekanismeja. Työn haastavuudesta kertoo se, että kesti vuosia kaivaa esiin TMD:n aiheuttaja – mutaatio titiinigeenissä.

Uddin tunnistama, suomalaiseen tautiperimään kuuluva tibiaalinen lihasdystrofia aiheuttaa lihaskudoksen korvautumisen rasva- ja sidekudoksella pitkälti vain säärissä. MRI-kuvassa nähdään taudin selektiivinen tibialis anterior -lihaksen täydellinen rasvadegeneratiivinen vaurio, vaikka sama titiinivika on muissakin lihaksissa.

Titiini on lihassyyn selkäranka, jonka geenivirhe katkaisee

Titiini on proteiinimaailman jättiläinen. Tyypillisesti proteiinit rakentuvat sadoista aminohaposta, mutta titiinigeeni tehtailee suurimman luonnosta tunnetun proteiinin –siinä aminohappoja voi olla jopa yli 38 000.

Titiiniproteiini on poikkijuovaisen lihassyyn supistuvan osan, sarkomeerin, selkäranka: se muun muassa palauttaa lihassäikeet lepopituuteen ja toimii ankkurina muille proteiineille kuten, myosiinille joka suorittaa supistusliikkeen aktiinin kanssa. Jo yhden tai muutaman aminohapon korvautuminen toisella aminohapolla voi aiheuttaa titinopatian eli lihasten toimintakykyä ja ylläpitoa rappeuttavan lihassairauden.

Molekyylitason virhetapahtumia tunnistamalla toiveena on kehittää kohteita täsmähoitoihin. "Tiedämme, että TMD-mutaatio signaloi ja aktivoi proteolyyttisen eli proteiinia hajottavan entsyymin. Se katkaisee titiinin noin 400 aminohappoa mutaatiovian 'yläpuolelta'. Jos saamme selville, millä mekanismilla tämä tapahtuu, voisimme yrittää estää katkeamisen ja tauti olisi hoidettavissa."

Uddin arvion mukaan lihastautiperäisestä toimintakyvyn heikkenemisestä kärsii Suomessa yli 20 000 ihmistä. Erilaisia lihastauteja tunnetaan tällä hetkellä noin 1 000. Useimmat mutta kaikki eivät ole geenitaustaisia; esimerkiksi myastenioissa vika on yleensä autoimmuuniperäinen ja hermo-lihasliitoksen toiminnassa. Lihastauteja aiheuttavia geenejä tunnetaan tällä hetkellä n. kolmesataa, ja luku kasvaa. Pelkät oireet eivät juuri koskaan kerro taudin syystä, vaan diagnoosi ja toiveet tulevista hoitokeinoista painottuvat täsmälliseen geenitietoon.

Konsultaatioapua lääkäreille Suomessa ja ulkomailla

Udd johtaa kansainvälisesti arvostettua Tampereen yliopiston lihastautien tutkimuskeskusta (TNMC), joka on alallaan EU:n eurooppalaisen osaamisverkoston asiantuntijakeskus.

"Viime vuosina olemme löytäneet uusia lihastauteja keskimäärin yhden vuodessa."

Tutkijan arjessa potilas- ja tutkimustyö limittyvät. "Annan arvioita jatkotutkimusten mahdollisuuksista, jos potilaalla on selvittämätön lihastauti. Järjestän myös uusien diagnostisten menetelmien käyttöönottoa. Kun uusia lihastauteja tunnistetaan, ohjelmoin niiden molekyylitason mekanismien jatkotutkimuksen tutkimusryhmieni jäsenille, ja tietenkin järjestän tutkimusrahoitusta."

Titiinimutaatioiden patofysiologiaa Udd selvittää meneillään olevassa, osittain Suomen Akatemian rahoittamassa hankkeessa: Lihasdystrofia – titiinimutaatioiden molekyylipatofysiologia ja translationaalinen lääketiede. Työtä tehdään varsin kansainvälisessä tutkimusryhmässä Folkhälsanin tutkimuskeskuksessa Biomedicum-laitoksessa.

Vuosikymmeniä löytönsä jälkeen titiini on yhä arvoituksellinenkin.

"Esimerkiksi TMD on erittäin valikoiva sen suhteen, mihin lihaksiin se vaikuttaa, kun taas toiset titiinimutaatiot vaurioittavat aivan eri lihaksia. Toisaalta titiinin geenivirheet voivat aiheuttaa myös kardiomyopatiaa lihassairauden ohella tai yksinomaan. Seuraavan sukupolven sekvensointimenetelmillä potilailta on löydetty valtava määrä uusia mutaatioita ja taudinkuvia. Yhtenä ongelmana mutaatioiden vaikutuksen arvioimisessa on geenin suuri määrä erilaisia isoformeja, eli saman geenin koodaamia erimuotoisia titiinivariantteja, joiden käyttöä ja merkitystä ei tunneta vielä."

Tietokone pääsee mukaan mökkeilemään, sillä tutkija kertoo harrastavansa ensisijaisesti työtään.

Tavoitteena täsmähoidot

Uusien tautien tunnistamisen ja kuvaamisen ohella paino on translationaalisessa lääketieteessä.

"Tieteellisen geenitutkimuksen tulokset siirretään suoraan palvelemaan taudeista kärsiviä potilaita. Geenidiagnostiikka estää väärät diagnoosit ja hoidot, ja jatkotutkimusten löydösten kautta päästään testaamaan hoitomahdollisuuksia."

Titiini on tällä hetkellä laajasti maailmalla tutkittu kohde, mutta Uddin ryhmien tekninen ja menetelmällinen osaaminen on aivan omaa luokkaansa. He saavatkin maailmalta viikoittain konsultaatiopyyntöjä erilaisten geenivarianttien merkityksen selvittämiseksi.

"Potilaat hyötyvät suoraan tutkimustuloksistamme. Olemme toimittaneet lopullisen geeniperäisen diagnoosin jo 2 000 suomalaiselle ja ulkomaalaiselle potilaalle, joiden tautia ei ole aiemmin osattu diagnosoida. Mukana lähtevät oikeat hoitolinjaukset, seurantaohjeet ja ennusteet sekä perinnöllisyysneuvonta. Oikeilla toimenpiteillä voidaan esimerkiksi ennalta hoitaa tiettyjä komplikaatioita, kuten tautiin mahdollisesti liittyvää sydämen rytmihäiriötä."

Neurologian maailmankongressissa (WCN) 2009 Udd ja Ikuya Nonaka, aasialais-oseaanisen myologiakeskuksen (AOMC) johtaja.

Teksti: Nina Mäki-Kihniä
Kuvat: Bjaerne Udd, Pond5.com

Viimeksi muokattu 20.4.2017

Tietysti.fi on Suomen Akatemian sivusto, joka kertoo yleistajuisesti Akatemian rahoittamasta tutkimuksesta sekä tieteestä ja tutkimuksesta yleensä. Sivuille kootaan muun muassa tutkijahaastatteluita, tieteen yleisötapahtumia, tiedeuutisia ja tutkimuksesta kertovia taustajuttuja.

Seuraa meitä:

Ota yhteyttä

Suomen Akatemian viestintä
terhi.loukiainen@aka.fi

Lisätietoja Suomen Akatemiasta www.aka.fi