22.2.2018

Aksonirappeumatautien syitä jäljittämässä

Aksonirappeumataudit ovat monimuotoisia perinnöllisiä neurologisia sairauksia, jotka aiheuttavat aivoissa tai selkäytimessä sijaitsevien liikehermosolujen prosessien rappeumaa. Yleisin näistä on Charcot-Marie-Toothin tauti, jota kutsutaan myös perinnölliseksi polyneuropatiaksi. Nykyisin tunnetaan noin 70 geeniä, joiden virheet voivat aiheuttaa tätä tautia. Valtaosa taudinaiheuttajageeneistä on kuitenkin vielä tunnistamatta, joten moni harvinaisten mutaatioiden kantajista on vailla tarkkaa diagnoosia.

Aksonirappeumataudit aiheuttavat potilaille liikkumisvaikeuksia tai johtavat jopa pyörätuoliin,  toisinaan jo lapsuudesta lähtien. Geneettinen perimä määrittää, millaisia potilaiden oireet ovat ja milloin ne alkavat.

Tautigeeni löytyi kansainvälisellä yhteistyöllä

Uuden sukupolven eksomisekvensointi on menetelmä, jonka avulla potilaan perimästä voidaan tunnistaa tarkka geenivirhe proteiinin tuottamista ohjeistavilta alueilta. Tällä menetelmällä olemme tunnistaneet useita uusia tautigeenejä ja tutkineet niihin liittyviä erilaisia geenivirheitä.

Uusin löytämistämme tautigeeneistä on nimeltä MCM3AP, jonka ajatellaan osallistuvan lähetti-RNA molekyylien kuljetukseen tumasta sytoplasmaan. Löysimme tutkimuksessamme viisi perhettä GeneMatcher-sivuston avulla. Sivusto auttaa lääkäreitä ja tutkijoita löytämään samantyyppistä geneettistä tautia sairastavia potilaita eri maista. Tutkijoiden yhteistyö eri potilaiden oireiden vertailemisessa oli tärkeää, sillä siten pystyttiin määrittämään potilaita yhdistävät oireet. Eri kansallisuuksia ja taustoja edustavilla perheillä oli samankaltainen sairaus ja muutoksia samassa geenissä, joten pystyimme päättelemään, että kyseinen geeni aiheuttaa todennäköisesti tämän taudin.

Sittemmin toinen kansainvälinen tutkijaryhmä on kuvannut vielä kolme muuta perhettä, joilla oli muutoksia samassa geenissä vastaavin oirein. Saimme tästä lisävahvistuksen sille, että MCM3AP mutaatiot aiheuttavat perinnöllisen neuropatian.

Tautigeenin löytämiseksi tarvitaan toiminnallisia kokeita

Saatuamme potilailtamme ihobiopsiat, pystyimme tutkimaan tarkemmin molekyylitasolla tapahtuvia muutoksia. Tutkimuksessa havaitsimme, että potilailla joilla oli geenivirhe MCM3AP-geenissä, kyseisen geenin lähetti-RNA-molekyylien kokonaismäärä oli vähentynyt. Huomasimme myös, että geenin koodittaman GANP-proteiinin määrä oli vähentynyt potilassoluissa. Kloonasimme eli monistimme bakteerissa vektoria, johon lisäsimme yhden potilaan geenivirheen. Ilmeni, että tämä aiheutti lähetti-RNA:n vaihtoehtoista silmukointia, jonka vuoksi sen prosessointi vaikuttaisi solun normaaliin toimintaan.

Näissä toiminnallisissa kokeissa siis havaitsimme, että lähetti-RNA:n tai proteiinin määrä vähentyi geenivirheiden vaikutuksesta. Tämä todisti, että löytämämme MCM3AP-geenin virheet aiheuttavat häiriöitä geenin toiminnassa.

Potilaskohtaiset liikehermosolut tautimekanismien tutkimuksessa

Aksonirappeumatauteihin ei ole vielä onnistuttu kehittämään hoitokeinoja. Potilailta saadut ihonäytteet eli ihobiopsiat ovat kullanarvoisia. Niiden avulla voidaan uudelleen ohjelmoida somaattisia soluja monikykyisiksi kantasoluiksi, joissa on potilaan perimä. Tämä mahdollistaa geenivirheiden tautimekanismien tutkimisen solutyypeissä, joihin ne usein vaikuttavat eniten.

Tutkimuksessani erilaistan kantasoluista liikehermosoluja. Vertaamalla näiden solujen ilmiasua terveiden henkilöiden vastaaviin soluihin, voin tutkia solutasolla tapahtuvia muutoksia. Tällä lupaavalla menetelmällä voidaan tulevaisuudessa tutkia mahdollisia hoitokeinoja: sen avulla saatetaan jopa löytää potilaille yksilöllinen hoito.

Kuva: Kantasoluista erilaistettuja liikehermosoluja ja niiden aksoneita (pitkiä soluista lähteviä ulokkeita)

Teksti ja kuvat: Tohtorikoulutettava Rosa Woldegebriel, FM, Tutkimusohjelmayksikkö, Lääketieteellinen tiedekunta, Helsingin yliopisto

Lisätietoja julkaisusta:
Emil Ylikallio, Rosa Woldegebriel, Manuela Tumiati, Pirjo Isohanni, Monique M. Ryan, Zornitza Stark, Maie Walsh, Sarah L. Sawyer, Katrina M. Bell, Alicia Oshlack, Paul J. Lockhart, Mariia Shcherbii, Alejandro Estrada-Cuzcano, Derek Atkinson, Taila Hartley, Martine Tetreault, Inge Cuppen, W. Ludo van der Pol, Ayse Candayan, Esra Battaloglu, Yesim Parman, Koen L. I. van Gassen, Marie-José H. van den Boogaard, Kym M. Boycott, Liisa Kauppi, Albena Jordanova, Tuula Lönnqvist, Henna Tyynismaa; MCM3AP in recessive Charcot-Marie-Tooth neuropathy and mild intellectual disability, Brain, Volume 140, Issue 8, 1 August 2017, Pages 2093–2103

Kirjoitus on osa Terveyden tutkimuksen tutkijakoulun (Kliinisen tohtoriohjelman) ja Suomen Akatemian ”Tieteen popularisointi – näin kerron tutkimuksestani” -kurssin juttusarjaa.

 

Viimeksi muokattu 14.8.2018

Tietysti.fi on Suomen Akatemian sivusto, joka kertoo yleistajuisesti Akatemian rahoittamasta tutkimuksesta sekä tieteestä ja tutkimuksesta yleensä. Sivuille kootaan muun muassa tutkijahaastatteluita, tieteen yleisötapahtumia, tiedeuutisia ja tutkimuksesta kertovia taustajuttuja.

Seuraa meitä:

Ota yhteyttä

Suomen Akatemian viestintä
terhi.loukiainen@aka.fi

Lisätietoja Suomen Akatemiasta www.aka.fi