EN

Säätelijäproteiinit valaisevat geenimutaatioiden vaikutusta sairauksien syntyyn

Juuri julkaistussa tutkimuksessa kehitettiin uusi tapa jäsentää, miten elimistön säätelijäproteiinit lukevat genomia ja sen perusteella kytkevät geenejä päälle ja pois päältä. Menetelmä helpottaa ja nopeuttaa sairastumisen riskiä lisäävien geenimutaatioiden tunnistamista. Tämä parantaa mahdollisuuksia kehittää kohdennettuja hoitomuotoja ja ehkäisykeinoja esimerkiksi diabetekseen ja hermoston rappeumasairauksiin. Tutkimuksessa oli mukana tutkijoita Kalifornian ja Itä-Suomen yliopistoista. Tulokset julkaistiin arvostetussa Nature-tiedelehdessä 13. lokakuuta. Yksi rahoittajista on Suomen Akatemia.

”Yksittäisen potilaan genomi voidaan jo sekvensoida. Nyt tärkeä tavoite on pystyä tulkitsemaan, mitä tulokset kertovat sairastumisriskistä: mille sairauksille henkilö on geneettisesti altis”, sanoo hankkeen päätutkija professori Christopher Glass Kalifornian yliopistosta.

Tutkijoiden mukaan genomin proteiineja koodaavilla alueilla sijaitsevien mutaatioiden merkitys on melko helppo selvittää, mutta useimmat sairastumisriskiin liittyvät mutaatiot tapahtuvat alueilla, jotka eivät koodaa proteiineja. Onkin kaivattu keinoa arvioida näiden genomin ei-koodavilla alueilla tapahtuvien mutaatioiden mahdollista toiminnallista merkitystä. Nyt julkaistu artikkeli luo pohjaa tälle selvittämällä, kuinka luonnollinen geneettinen variaatio muokkaa geenien ilmentymistä kontrolloivien genomin alueiden toimintaa solun tasolla.

Solut käyttävät satoja eri proteiineja, transkriptiotekijöitä, lukeakseen genomia ja kytkeäkseen sen ohjeiden mukaan geenejä päälle tai pois päältä. Transkriptiotekijät ovat usein sitoutuneet lähelle toisiaan ja yhdessä ne muodostavat toiminnallisia yksikköjä, joita kutsutaan tehostajiksi (enhancers). Jokaisella solulla on kymmeniätuhansia lukuisista transkriptiotekijöiden yhdistelmistä muodostuvia tehostajia. Tutkijat olettivat kuitenkin, että useimmat tehostajat muodostuvat vain muutamasta keskeisestä transkriptiotekijästä, joita kutsutaan erilaistumistekijöiksi. Erilaistumistekijöiden rooli on erityisen tärkeä yksittäisen solun tyypin ja toiminnan määrittelyssä, eli siinä, tuleeko solusta esimerkiksi rasvasolu, ihosolu tai sydänlihassolu.

”Pääajatuksemme oli, että näiden erilaistumistekijöiden sitoutuminen on tärkeää muiden transkriptiotekijöiden yhteissitoutumiselle, ja että nämä yhdessä vaikuttavat siihen tapaan, jolla tehostajat säätelevät lähistöllä sijaitsevien geenien ilmentymistä.”

Tutkijat testasivat ja vahvistivat hypoteesinsa tarkastelemalla noin neljän miljoonan emäksen pistemutaation (single nucleotide polymorphism = SNP) vaikutuksia kahden hiirikannan makrofagisolujen erilaistumistekijöissä. He huomasivat, että erilaistumistekijöiden sitoutumisalueella sijaitsevat mutaatiot DNA-sekvenssissä vaikuttivat paitsi niiden genomiin sitoutumiseen, myös lähistöllä sijaitsevien transkriptiotekijöiden toimintaan, joita tarvittiin toimintakykyisten tehostajien muodostamiseksi.

Tuloksilla on käytännön merkitystä tutkijoille ja lääkäreille, jotka selvittävät sairauksien geneettistä taustaa. Ei-koodaavan alueen merkityksen arvioimiseksi on tiedettävä, minne erilaistumistekijä sitoutuu. Tulokset osoittavat, että keräämällä tietoa tietyn solutyypin erilaistumistekijöistä voidaan haut kohdistaa rajatummille alueille genomissa. Tämä mahdollistaa myös mutaatioiden priorisoinnin myöhempää analyysiä varten, mikä saattaa johtaa uusiin löydöksiin sekä diagnostisten menetelmien ja hoitojen kehitykseen.

Yhdysvaltalaistutkijoiden lisäksi tutkimukseen on osallistunut tutkijatohtori Minna U. Kaikkonen Itä-Suomen yliopistosta. Tutkimusta rahoittivat Suomen Akatemian lisäksi Yhdysvaltain terveysvirasto National Institute of Health, Leducq-säätiö, Suomen Sydäntutkimussäätiö, Suomen Kulttuurirahasto, Pohjois-Savon maakuntarahasto ja Yhdysvaltain Sydänjärjestö.

Työ on osa laajempaa tehostaja-alueiden biologian tutkimusta, jonka osatöitä julkaistiin myös kesällä Nature ja Molecular Cell -lehdissä. Myös näissä töissä Itä-Suomen Yliopiston tutkijat Minna Kaikkonen ja Hanna Lesch olivat keskeisessä osassa.

Lisätietoja:
-
Tutkijatohtori Minna Kaikkonen, Itä-Suomen yliopisto, minna.kaikkonen(at)uef.fi, p. 0403552413
- Professori Chris Glass, Kalifornian yliopisto, cglass(at)ucsd.edu

Artikkelit:

Heinz S, Romanoski CE, Benner C, Allison KA, Kaikkonen MU, Orozco LD, Glass CK.Effect of natural genetic variation on enhancer selection and function. Nature published online October 13 doi:10.1038/nature12615
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12615.html

Kaikkonen MU, Spann N, Heinz S, Romanoski CE, Allison KA, Stender JD, Chun HB, Tough DF, Prinjha RK, Benner C and Glass CK. Remodeling of the enhancer landscape during macrophage activation is linked to enhancer transcription. Molecular cell, 2013, Aug 9; 51(3): 310-325
http://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(13)00509-1

Lam MTY, Cho H, Lesch HP, Heinz S, Tanaka-Oishi Y, Benner C, Kaikkonen MU, Salim A, Kosaka M, Lee CY, Watt A, Grossman T, Rosenfeld MG, Evans RM, Glass CK. Rev-Erbs negatively regulate macrophage gene expression by repressing enhancer-directed transcription. Nature 2013 Jun 27; 498(7455):511-5
http://www.nature.com/nature/journal/v498/n7455/full/nature12209.html

Lähde: Itä-Suomen yliopiston tiedote

Seuraa meitä:
FacebookSlideshareTwitterYoutube
VAIHDE 029 533 5000
KIRJAAMO 029 533 5049
FAKSI 029 533 5299
   
SÄHKÖPOSTI etunimi.sukunimi@aka.fi
AUKIOLO Arkisin 8.00-16.15
   
HENKILÖHAKU »
YHTEYSTIEDOT, LASKUTUS  JA
REKISTERISELOSTEET»
KYSYMYKSET JA PALAUTE »