EN

Perimän tehostaja-RNA:t voivat tarjota uusia lähtökohtia geenihoidoille

09.0813

Hiljattain löydettyjen tehostaja-RNA-molekyylien toimintaa selvittänyt tutkimus voi antaa lähtökohtia uusille geenihoidoille. Tutkijoiden mukaan näiden molekyylien toimintaa muuttamalla voitaisiin vaikuttaa geenien ilmenemiseen ja siten ehkä monien sairauksien etenemiseen. Arvovaltaisessa Molecular Cell -lehdessä 8. elokuuta julkaistu tutkimus toteutettiin Kalifornian ja Itä-Suomen yliopistojen yhteistyönä. Tutkimusta on tehty muun muassa Suomen Akatemian rahoituksella.

Geenien ilmenemistä säätelevät paitsi käynnistäjäalueella sijaitsevat DNA-jaksot, myös tehostajajaksot, jotka voivat sijaita jopa tuhansien emäsparien päässä säädeltävästä geenistä. Juuri tehostajajaksojen on osoitettu vastaavan solukohtaisesta geenin säätelystä. Erilaistuneen solun tehostajajaksojen määrän on ajateltu olevan muuttumaton, mutta viimeaikaiset tutkimukset ovat kumoamassa tätä käsitystä.

Vuonna 2010 tehostajajaksojen alueella osoitettiin syntyvän ei-koodaavia RNA-molekyylejä, niin sanottuja tehostaja-RNA:ita eli eRNA:ita, joiden biologisesta tehtävästä on julkaistu ensimmäisiä havaintoja tänä vuonna. On kuitenkin epäselvää, mikä on eRNA-transkriptiotapahtuman merkitys soluissa. 
 
Tutkijat ovat nyt osoittaneet hiiren primaarisoluilla, kuinka tulehdusvaste saa aikaan uusien tehostajajaksojen synnyn. Tätä uusien tehostaja-alueiden muodostumista käytettiin tutkimuksessa ensimmäistä kertaa kuvaamaan tehostajajaksojen valintaa ja aktivaation etenemistä transkriptiotekijöiden sitoutumisesta histoniasetylaatioon ja eRNA-transkriptioon lopulta johtaen histoni 3:n lysiini 4:n mono- ja dimetylaatioon (H3K4me1/2). Juuri H3K4me1- ja H3K4me2 -histonimarkkereita käytetään yleisesti osoittamaan tehostaja-alueiden paikkaa perimässä. Kuvatunlainen histonien metylaatio mahdollistaa näiden alueiden toimimisen tehostajajaksoina.

Tutkimuksessa osoitettiin, että eRNA-transkription ja H3K4me1/2-alueiden pituus korreloivat vahvasti ja eRNA-transkription estäminen polymeraasi-inhibiittoreilla esti histonien metylaation ja siten uusien tehostajajaksojen muodostumisen. Lisäksi osoitettiin, että H3K4-metylaatiosta vastasivat pääosin histoni-metyylitransferaasit.
Tulokset osoittavat, kuinka tehostaja-RNAt saavat aikaan pitkäaikaisia epigeneettisiä muutoksia solussa. Sen lisäksi että tutkimus antaa tärkeää tietoa tämän uuden RNA-tyypin toiminnasta, tutkijat näkevät tulosten tarjoavan myös lähtökohtia uusille hoitomuodoille, joissa solukohtaisia tehostajajaksoja kohdentamalla voidaan saada aikaan muutoksia geenien ilmenemisessä. Sama tutkimusryhmä julkaisikin kesäkuussa Nature-lehdessä tutkimuksen, jossa tehostajajaksoterapiaa hyödynnettiin ensimmäistä kertaa geenin vaimentamiseen eläinmallissa.

Itä-Suomen yliopiston A.I. Virtanen -instituutissa työskentelevä tutkijatohtori Minna U. Kaikkonen oli toinen nyt julkaistun, professori Christopher Glassin johtaman tutkimuksen päätutkijoista. Kaikkonen teki post doc -tutkimuksensa Glassin tutkimusryhmässä Kalifornian yliopistossa vuosina 2009–2012. Edelliseen, kesäkuussa julkaistuun tutkimukseen osallistui Itä-Suomen yliopistosta Kaikkosen lisäksi tutkijatohtori Hanna P. Lesch.

Tutkimuksen päärahoittajat olivat Akatemian lisäksi Fondation Leducq,  Sigrid Juséliuksen säätiö, ASLA Fulbright, Sydäntutkimussäätiö, Suomen Kulttuurirahasto, Pohjois-Savon rahasto ja Orion-Farmos Tutkimussäätiö ja National Institutes of Health.
Lisätietoja:  Tutkijatohtori Minna Kaikkonen, minna.kaikkonen@uef.fi, puh. 0403552413.

Molecular Cell -lehden artikkeli:
Kaikkonen MU, Spann N, Heinz S, Romanoski CE, Allison KA, Stender JD, Chun HB, Tough DF, Prinjha RK, Benner C and Glass CK. Remodeling of the enhancer landscape during macrophage activation is linked to enhancer transcription. Molecular cell, 2013, Aug 9; S1097-2765(13)00509-1   http://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(13)00509-1
Nature-lehden artikkeli:

Lam MTY, Cho H, Lesch HP, Heinz S, Tanaka-Oishi Y, Benner C, Kaikkonen MU, Salim A, Kosaka M, Lee CY, Watt A, Grossman T, Rosenfeld MG, Evans RM, Glass CK. Rev-Erbs negatively regulate macrophage gene expression by repressing enhancer-directed transcription. Nature 2013 Jun 27; 498(7455):511-5 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23728303

Kuvalinkki: http://www.uef.fi/fi/uef/valokuvat

Kuvateksti: Tutkimukseen liittyvä kuva julkaistiin 8. elokuuta Molecular Cell -lehden kannessa. Kuvassa suomalaisessa keskikesän maisemassa metsä on korvattu polymeraasin transkriptiosignaalilla (global run on sequencing = GRO-Seq). Tulehdusvaste käynnistää Irg1-geenin ja tehostaja-RNA:iden transkription, joka saa aikaan uusien tehostaja-alueiden muodostumisen ja uudenlaisen tehostajamaiseman syntymisen solussa. Kuva: Minna U. Kaikkonen.


 

Seuraa meitä:
FacebookSlideshareTwitterYoutube
VAIHDE 029 533 5000
KIRJAAMO 029 533 5049
FAKSI 029 533 5299
   
SÄHKÖPOSTI etunimi.sukunimi@aka.fi
AUKIOLO Arkisin 8.00-16.15
   
HENKILÖHAKU »
YHTEYSTIEDOT, LASKUTUS  JA
REKISTERISELOSTEET»
KYSYMYKSET JA PALAUTE »