Perustutkimuksesta pitkä matka lihavuuslääkkeeksi

08.06.2011

Akatemiatutkija Eriika Savontaus Turun yliopistosta on tutkinut Suomen Akatemian rahoituksella kymmenen vuotta hermoston välittäjäaineita löytääksensä uusia kohteita lihavuuslääkkeiden kehittämiseen. Päätutkimuskohteena on ollut melanokortiini  ja neuropeptidi Y -nimiset aivojen välittäjäaineet, jotka vaikuttavat energiatasapainon säätelyyn mutta myös moniin muihin elimistön toimintoihin kuten verenpaineen säätelyyn.

”Tavoitteemme ei  ole suora sovellettavuus vaan perustavanlaatuisesti  ymmärtää mekanismeja ja löytää perusteluja  lihavuuden ja sen aiheuttamien sairauksien ymmärtämiseksi. Melanokortiinien osalta lihavuuden hoidon kannalta tärkeiden mekanismien tunnistaminen on vielä kesken, mutta olemme tehneet mielenkiintoisia löydöksiä sydän- ja verisuonitautien puolella. Siellä on tällä hetkellä suuremmat kysymysmerkit, koska paljon vähemmän on tutkittu sitä, miten melanokortiinit säätelevät sydämen ja verisuonten toimintaa”, kertoo Savontaus.  

Melanokortiinin aiheuttama verenpaineen nousu on hidastanut tämän välittäjäaineen kehittämistä lihavuuslääkkeeksi, mutta silti tutkimuksessa on saatu merkittäviä tuloksia aikaan. Sydänsairauksiin liittyy yleensä hermoston sympaattisen eli stressipuolen aktivoituminen, kun taas parasympaattisen hermoston aktiivisuuteen liittyy parempi ennuste. 

”Melanokortiinit saattavat lisätä sympaattisen hermoston aktiivisuutta, mutta sydämen säätelyssä parasympaattinen puoli on enemmän vallalla hiirillä tekemissämme kokeissa.  Yritämme nyt saada selville, voidaanko melanokortiinin laihduttava vaikutus saada aikaan ilman verenpaineen nousemista. Jos haluamme tutkia, alentaako jokin aine verenpainetta, sitä tutkitaan hiirillä, joilla kohotetaan verenpainetta esimerkiksi runsassuolaisen rehun avulla. Ihmisillähän runsas suolankäyttö nostaa verenpainetta. Olemme siirtyneet tutkimaan, saammeko estettyä verenpaineen nousun melanokortiinin avulla”. Savontauksen ryhmä tekeekin parhaillaan kokeita hiirillä tämän selvittämiseksi.

Miten vaikuttaa lihomista vähentävästi?

Aivot säätelevät rasvojen aineenvaihduntaa, niiden varastoitumista ja niiden vapauttamista rasvakudoksesta sekä hormonien kuten insuliinin vapautumista. Insuliini säätelee tärkeällä tavalla koko elimistön aineenvaihduntaa. Aivot vastaanottavat elimistön kudoksista tiedon, paljonko energiaa on varastossa ja paljonko sitä tarvitaan. Ne antavat elimistölle käskyjä syömisestä, energian varastoinnista ja käytöstä.

Eriika Savontaus kertoo, että häntä on alusta lähtien viehättänyt kysymys siitä, kuinka koko kehon säätelymekanismit osallistuvat tähän toimintaan. Vaikuttamalla aivojen energiatasapainon säätelykeskukseen hypotalamuksessa, missä melanokortiinitkin vaikuttavat, koko aivotoiminta voidaan saada lihomista vähentäväksi.

Savontauksen akatemiatutkijarahoitus liittyy toiseen välittäjäaineeseen neuropeptidi Y:hyn. Se on samantyyppinen välittäjäaine kuin melanokortiinit. Neuropeptidi Y lisää voimakkaimmin ruokahalua ihmisen välittäjäaineista. Se vaikuttaa muihin aineenvaihduntasairauksiin kuten diabeteksen puhkeamiseen, veren rasva-arvojen häiriöihin sekä sydän- ja verisuonisairauksiin. Turun yliopistossa on löydetty ihmisiltä geenimuunnos neuropeptidi Y:n geenistä. Savontaus tuli mukaan siinä vaiheessa, kun hiirillä haluttiin mallintaa tätä geenivirhettä.

Genetiikka paras keino tutkia ihmisen lihavuutta

”Olemme tehneet sellaisen hiiren, joka vastaa monilta ominaisuuksiltaan henkilöitä, joilla on tämä geenivirhe ja joilla on liikaa neuropeptidi Y:tä. Tälle hiirelle muodostuu ihmisen metabolista oireyhtymää vastaava tautitila, johon liittyy myös sydän- ja vesisuoniongelmia. Hiiriä hyväksi käyttämällä pyrimme ymmärtämään jokaisen kudoksen osalta, miten neuropeptidi Y lisää niissä epätoivottuja vaikutuksia.”

Ihmisillä aivojen tutkiminen on erilaista kuin koe-eläimillä. Tutkimiseen voidaan käyttää kuvantamista, mutta yksittäisten välittäjäaineiden merkitystä lihavuudessa voidaan arvioida toistaiseksi parhaiten genetiikan keinoin. Geenivirhe, joka johtaa melanokortiinin täydelliseen puuttumiseen, aiheuttaa jo lapsena alkavan vaikean lihavuuden. Tämä on erittäin harvinaista, koko maailmassa on tunnistettu vain muutamia yksilöitä, mutta osoittaa melanokortiinien tärkeän merkityksen lihavuuden estämisessä ihmisilläkin.  

”Melanokortiinireseptoreista on tunnistettu myös geenimuutoksia , jotka heikentävät reseptorin toimintaa. Nämä on liitetty myös lihavuuteen, mutta ihmisen lihavuus ei yleensä selity yhdellä tai kahdella geenillä. On kiinnostavaa, että niin kutsutuista lihavuusgeeneistä suurin osa tuntuu osallistuvan aivoissa energiatasapainon säätelyyn. Isoissa aineistoissa on havaittu, että näitä geenimuotoja on useammin lihavilla. Vaikka ne selittävät lihavuudesta vain vähän, ne kuitenkin osoittavat, että energiatasapainon säätelyyn osallistuvilla välittäjäaineilla ja niiden reseptoreilla on selvästi vaikutus ihmisen painon kehitykseen”, korostaa Savontaus.

Haittavaikutukset ongelmana

Suomessa on tällä hetkellä käytössä yksi lihavuuslääke orlistaatti eli käsikauppalääkkeenäkin apteekeissa myynnissä oleva Alli. Se estää ravinnon rasvojen imeytymistä suolistossa eikä sinällään vaikuta elimistön omiin säätelyjärjestelmiin. Aiemmin lihavuuden hoitoon on käytetty aivojen välittäjäaineisiin vaikuttavia lääkkeitä. Nämä vaikuttavat painoon vähentämällä ruokahalua, lisäämällä energiankulutusta ja ja vaikuttamalla muutenkin suotuisasti energiatasapainoon tai aineenvaihduntaan. Ruumiinpainoa säätelevät aivomekanismithan eivät pelkästään säätele kylläisyyden ja nälän tunnetta vaan myös energiankulutusta ja energian varastointia.

 ”Ongelmaksi on muodostunut se, että samat välittäjäaineet säätelevät myös elimistön muita toimintoja ja niihin vaikuttavilla lääkkeillä on ollut vakavia haittavaikutuksia, joidenka vuoksi ne on vedetty pois markkinoilta. Tästä syystä on tärkeä ymmärtää välittäjäaineiden vaiktusmekanismit yksityiskohtaisesti ja kehittää hyvin spesifisti niihin vaikuttavia lääkkeitä”, korostaa Savontaus.

Savontauksen tutkimusryhmä kehittää myös Tekesin rahoituksella lihavuuslääkkeiden ja lihavuuteen vaikuttavien elintarvikkeiden tutkimusmetodeja koe-eläimillä. Akatemian rahoittamat hankkeet ovat keskittyneet perustutkimukseen. Tekesin hankkeessa tutkitaan jo käytössä olevia ja vaikuttaviksi todettuja lääkkeitä ja pyritään selvittämään, mitkä lihavuuden koe-eläinmallit ovat sellaisia, että yritykset voisivat tutkia lääkeaihioita niillä.

Teksti: Leena Vähäkylä
Kuvat: Leena Vähäkylä ja Pixmac