Nisäkkäiden ja selkärangattomien uudet hermokasvutekijät
Hankkeen johtaja: MART SAARMA
Tutkija: Päivi Lindholm
Biotekniikan instituutti, Helsingin yliopisto
Parkinsonin tauti on hermorappeumasairaus, jolle on ominaista aivojen dopamiinia tuottavien hermosolujen asteittainen tuhoutuminen erityisesti mustatumakkeen alueella. Hermokasvutekijät ovat pieniä erittyviä proteiineja, jotka edistävät hermosolujen eloonjäämistä, erilaistumista ja ylläpitoa kehittyvässä ja aikuisessa hermostossa. Kaikkein tehokkain ja spesifisin tähän mennessä raportoitu dopamiinineuronien hermokasvutekijä on Gliasoluperäinen hermokasvutekijä GDNF.
Olemme löytäneet ja karakterisoineet uuden dopamiinihermosolujen eloonjäämistä edistävän tekijän, konservoituneen dopamiinihermokasvutekijän, CDNF:n. CDNF ja aiemmin kuvattu homologinen Keskiaivojen astrosyyttiperäinen hermokasvutekijä MANF ovat erittyviä proteiineja, joiden kahdeksan konservoitunutta kysteiini-aminohappoa ennustavat ainutlaatuista proteiinirakennetta ja määrittävät uuden MANF-proteiiniperheen. CDNF ja MANF ilmentyvät useissa kudoksissa hiiren sikiönkehityksen sekä syntymän jälkeisen kehityksen aikana, mukaan lukien aivoissa, ja niillä on spesifinen dopamiinihermosolujen eloonjäämistä edistävä vaikutus in vitro. Parkinsonin taudin rottamallissa CDNF:lla havaittiin hermosoluja suojaava vaikutus: CDNF esti 6-hydroksidopamiinin (6-OHDA) aiheuttaman dopamiinihermosolujen rappeutumisen ja vähensi näiden eläinten poikkeavaa pyörimiskäyttäytymistä yhtä tehokkaasti kuin GDNF. Tuloksemme osoittavat että CDNF saattaa olla hyödyllinen Parkinsonin taudin hoidossa. Tutkimuksemme päämääränä on edelleen selvittää CDNF- ja MANF-proteiinien toimintaa nisäkkäiden hermostossa. Teemme yhteistyötä tohtori Tapio Heinon ryhmän kanssa ymmärtääksemme MANF-perheen proteiinien toimintaa selkärangattomissa.
Yhteystiedot: mart.saarma(at)helsinki.fi, puh. +358 50 500 2726
Nisäkkäiden ja selkärangattomien uudet hermokasvutekijät
Hankkeen johtaja: TAPIO HEINO
Tutkija: Mari Palgi
Biotekniikan Instituutti, Bio- ja ympäristötieteiden laitos, Helsingin yliopisto
Hermokasvutekijät ovat pieniä erittyviä proteiineja, jotka sitouduttuaan spesifisiin reseptoreihinsa säätelevät hermosolujen lukumäärää sekä toimintaa. Hermokasvutekijöiden toimintatapa ääreishermostossa on hyvin kuvattu toisin kuin niiden rooli keskushermoston kehityksessä ja fysiologiassa.
Paradoksaalisesti, homologeja selkärankaisten tunnetuille hermokasvutekijöille ei ole toistaiseksi löydetty selkärangattomilta eläimiltä. Ottaen huomioon tunnettujen hermokasvutekijöiden ilmentymiskuviot ja biologiset vaikutukset on selvää, että useita hermokasvutekijöitä on vielä tunnistamatta. Äskettäin selkärankaisilta on löydetty uusi neurotrofisten kasvutekijöiden perhe, joka koostuu kahdesta toisilleen hyvin läheistä sukua olevasta tekijästä, MANF ja CDNF. Me olemme eristäneet banaanikärpäsen (Drosophila) MANF geenin, DmMANF, joka tuottaa proteiinia, joka on hyvin samankaltainen näiden tekijöiden kanssa.
DmMANF ilmenee alkion keskuskermostossa. Olemme tuottaneet DmMANF poistogeenisiä mutantteja, joiden keskushermoston kehitys on pahasti häiriintynyt. Kokeemme ovat myös osoittaneet, että DmMANF geeniä tarvitaan Drosophilan dopamiinia tuottavissa soluissa. DmMANF mutanttien kuolleisuus voidaan pelastaa DmMANF:illa ja myös ihmisen MANF geenillä. Tämä osoittaa, että ihmisen ja banaanikärpäsen MANF geenit ovat ortologisia ja että voimme käyttää pitkälle kehitettyjä Drosophilan geneettisiä ja muita menetelmiä tämän uuden molekyylin toiminnan tutkimiseen ja molekulaaristen vuorovaikuttajien etsimiseen.
Tulevat kokeemme ovat keskittyneet ymmärtämään syvemmin DmMANF:in toimintatapaa. Tavoitteenamme on myös identifioida MANF reseptorit sekä MANF signaalireitin säätelemiä kohdegeenejä geneettisin ja biokemiallisin menetelmin. Tutkimuksemme tehdään tiiviissä yhteistyössä Prof. Mart Saarman (Biotekniikan Instituutti) ryhmän kanssa, joka tutkii nisäkkäiden MANF proteiineja.
Yhteystiedot: tapio.heino(at)helsinki.fi, puh. +358 9 1915 9049 tai +358 9 1915 9590