GDNF signaalijärjestelmien rakenne ja biologia

Hankkeen johtajat: ADRIAN GOLDMAN¹, JIAWEI ZHOU²
Tutkija: Veli-Matti Leppänen 

¹Biotekniikan instituutti, Helsingin yliopisto, ²Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai, Kiina 

GDNF perheen kasvutekijät ovat keskeisiä tekijöitä keskus- ja ääreishermoston hermosolujen kehityksessä. GDNF, esimerkiksi, ylläpitää dopaminergisia hermosoluja tehden sen käytöstä lääkeaineena potentiaalisen hoitomuodon Parkinsonin taudissa. GDNF perheen kasvutekijät signaloivat RET reseptorin kautta käyttäen apunaan GFRa-apureseptoreita. RET:n aktivaatio vaikuttaa hermosolujen ylläpitoon, kasvuun ja erilaistumiseen. Jatkuvasti aktiiviset RET mutaatiot aiheuttavat periytyviä syöpiä kuten medullary thyroid carcinoma kun taas RET:in inaktivaatio aiheuttaa mm. Hirschsprungin tautia. 

GDNF perheen kasvutekijöiden ja niiden reseptorien toimintaa ei vielä täysin tunneta. Uusia GDNF reseptoreita, kuten NCAM, on löydetty. Lisäksi on löydetty uusi GFRa reseptorien kaltainen hermosolujen eloonjäämistä ohjaava molekyyli, GRAL. Emme myöskään tunne näiden kasvutekijöiden ja niiden reseptorien molekulaarisia vuorovaikutuksia kyseisten rakenteiden puuttumisen takia. 

Tässä hankkeessa tutkimme GDNF perheen kasvutekijöitä, niiden reseptoreita ja näiden välisiä komplekseja tekemällä sitoutumiskokeita ja ratkaisemalla rakenteita röntgenkristallografisin menetelmin. Lisäksi näiden molekyylien toimintaa (in vitro) tutkitaan yhdessä Prof. Saarman ryhmän (BI) kanssa. Kahdenvälisten kompleksien lisäksi tutkimme myös tertiäärisiä komplekseja kuten GDNF-GFRa1-RET kompleksia. Nämä tutkimukset auttavat ymmärtämään GDNF systeemin vuorovaikutuksia ja signalointia atomitasolla. Kompleksirakenteiden tunteminen mahdollistaa lääkemolekyylien suunnittelun hermostoa rappeuttavien sairauksien ja RET:iin liittyvien syöpien hoitamiseksi.